▎药明康德内容团队编辑
近日，世界肥胖联盟（World Obesity Federation）公布了最新报告，直指若不采取任何预防、治疗等干预措施，在2035年，世界将会有超过一半的人口超重或肥胖，造成达4万亿美元的经济损失！这惊人的报道实在敲响了警钟，敦促人们对此一现象，以及肥胖所可能产生的健康、医疗、经济巨大影响尽快采取行动。而生物医药界近年来在体重控制上的研发方向，也反映了解决肥胖此一公共健康议题的趋势。
在所公布的最新“2023世界肥胖图谱（The World Obesity Atlas 2023）”显示，若不采取任何行动，在接下来的12年内，全球肥胖人口将会达到人口比例的51%，也就是说有超过40亿人会是过重或肥胖，其所带来的经济影响占了全球国内生产总值（GDP）的3%。其中孩童/青少年（5-19岁）的肥胖问题尤为显著，根据报告，在2035年儿童肥胖情形将比2020年的水平超出一倍，有2.08亿男孩（20%）和1.75亿女孩（18%）会有体重过重的问题。而此现象普遍见于各个国家与地区。据预估，在2020-2035年间，在中国每年成人与孩童肥胖增加比率分别为5.4%与6.6%。而根据此趋势，在2035年几乎每5个中国人中，会有1位（18%）有肥胖问题，无论对个人还是社会均将造成严重的负担。肥胖一直是公众所密切关注的重要议题，世界卫生组织估计，每年有280万人死于超重或肥胖。肥胖除了可能造成的一系列像是糖尿病、心血管疾病、癌症等疾病外，也因着肥胖者的身型与现有社会审美观相冲突，而对其造成显著的心理负面影响。随着医学进步，人们也逐渐认识到肥胖并非仅是贪吃、不运动的结果，也可以被视作是一种慢性的生理代谢疾病，可通过药物的介入来治疗。▲中国肥胖人口于2023-2025年的预估增加趋势（图片来源：参考资料[2]）
近年来产业界所成功开发的新型减重药物是一类基于胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物的药物，通过效仿GLP-1激素的作用，可以调节进食后胰岛素的释放并增加饱足感。第一款成功研发的GLP-1药物为来自诺和诺德（Novo Nordisk）的司美格鲁肽（semaglutide），原本开发并获批用以治疗2型糖尿病，但因着其在试验病患身上显著的减重效果，其在2021年中获批准用以治疗肥胖患者。除了诺和诺德，礼来（Eli Lilly）所开发的GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂tirzepatide在试验中亦展现出色的减重效果，此款药物的上市申请已经启动。而辉瑞（Pfizer）与Sosei Group共同开发的GLP-1受体激动剂PF-07081532，以及安进（Amgen）潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物AMG 133也已迈入2期临床试验。AMG 133能够激活GLP-1受体并同时抑制胃抑制肽受体（GIPR）以促进患者的体重下降。这类新兴的减重药物至今已造福不少病患，例如根据行业媒体STAT报道，患有遗传性肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy）的Gabriela Gonzalez女士。先天的心脏疾病加上后来产生心律不整的问题使得她的心脏泵血困难，而不得不在体内植入心律整流除颤器（defibrillator）以维持心跳正常。这项手术加上所服用的处方药物都使得Gonzalez女士难以运动，造成其体重显著增加。而体重的上升又更进一步增加其心脏跳动的负担。然而，好消息是她在服用经心脏科医师开立的GLP-1药物后，她的体重呈现逐步地稳定下降，大幅改善其健康状态。▲超重人口的增多，会带来一系列后果（图片来源：参考资料[2]）
“我现在觉得这是一项祝福，”Gonzalez女士说道，“我需要控制体重来保护我的心脏。”由于全球肥胖人口的增加，减肥这一适应症具有巨大的未竟需求，而相关临床药物开发亦朝着靶点多元化、口服剂型以及突破减重效果瓶颈这三项趋势前进。据不完全统计，目前共有31款处于临床2期、3期、预注册及已上市的在研减肥疗法。其中2期17款，3期2款，预注册2款，已上市10款（数据截至2022年8月3日）。根据药明康德内容团队日前汇总整理出针对减肥这一适应症的临床在研药物管线的详细分析结果如下：GLP-1受体激动剂为代表的肠促胰岛素（incretin）疗法在各个阶段疗法中均占主导地位。GLP-1受体激动剂在已上市药物中占比为30%，在预注册药物中占比50%，在2期药物中占比18%，由此可见单一的GLP-1受体激动剂在早期临床开发疗法的比例逐渐降低，而GLP-1/GCG、GLP-1/GIP、GLP-1/GCG/GIP等双重、三重受体激动剂则更多分布在2期、3期临床试验阶段，但尚未进入预注册、上市阶段，说明GLP-1靶向疗法上市后的安全有效性带动了针对多重机制的肠促胰岛素疗法的研究，因为能量代谢的调节本身涉及多种激素，药物靶向多种信号通路可能会产生协同作用，从而使得疗效更显著。处于2期临床开发阶段的疗法靶点种类更加丰富，在17款进行2期临床试验的疗法中，非肠促胰岛素作用机制共有8种，分别为可控代谢加速器（CMAs）、神经肽YY5受体、食欲调节激素、代谢疾病的重要调节因子IKKε/TBK1、SIRT1蛋白、激活素Ⅱ型受体、苦味受体TAS2R、淀粉酶/葡萄糖苷酶，这些机制相对而言较为新颖。3期及更高状态疗法靶点相对较为单一。在31款药物中，口服药物有16款，注射药物有15款。按照临床阶段细分，已上市药物中口服形式占比60%，而在预注册和2期临床阶段，口服药物比重下降为50%和53%，正在进行3期临床试验的2款药物都通过注射给药。这一趋势与特定靶点在各临床试验阶段的百分比曲线大致同步。在已上市和预注册状态的药物中，以GLP-1受体激动剂为代表的肠促胰岛素疗法的给药途径均为注射，只有在2期临床阶段，7款肠促胰岛素疗法中才出现2款通过口服给药。从中可以看出肠促胰岛素疗法由于半衰期较短，采取注射比口服能达到更佳的药物吸收效果。这也解释了口服疗法比重在不同临床试验阶段下的波动，在已上市、预注册、3期状态下，由于肠促胰岛素疗法比重的攀升口服药物比例随之下降，在2期阶段，随着靶点的多元化分布和口服肠促胰岛素疗法的开发，口服药物所占百分比再度回升。放眼未来，口服减肥疗法的发展趋势或将优于注射，因为口服的用药依从性显著高于注射，从肠促胰岛素这样本身难以制成口服剂型的药物正被探索用于口服可以推测产业将投入更多资源开发减肥药物的口服制剂。从已上市、预注册到3期临床阶段，药物减重效果稳步提升，不断突破以往5%-10%的减重瓶颈。根据分析，已上市、预注册、3期减肥药物的平均减重百分比依次上升，药物的减重效果上限正不断提高。例如司格美鲁肽的STEP 3a期临床试验结果显示，使用该药物治疗的肥胖患者平均体重减轻17-18% ，并且效果维持超过68周。7月26日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》上发表了tirzepatide的临床3期试验SURMOUNT-1的结果，在第72周，与基线相比15 mg tirzepatide组患者体重减少22.5%（23.6kg），效果堪比减肥手术。减肥药物在产业界的蓬勃发展预示未来肥胖患者将可能拥有更多有效、安全、方便的减肥药物可以选择。另一方面，虽然药物能够帮助体重控制，我们仍不可忽视其他造成肥胖的因素。也许通过同时改变像是饮食、运动、生活形态，并加上药物使用等多管齐下的方式，会是人们面对肥胖这项健康杀手的最佳策略，这也将有助于缓解全球肥胖人群不断扩大的公共健康危机。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
[1] New weight loss drugs are changing the narrative on obesity, with a push from pharma. Retrieved March 6, 2023 from https://www.statnews.com/2023/03/05/weight-loss-drugs-changing-obesity-narrative/[2] World Obesity Atlas 2023. Retrieved March 6, 2023 from https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/wof-files/World_Obesity_Atlas_2023_Report.pdf[3] Economic impact of overweight and obesity to surpass $4 trillion by 2035. Retrieved March 6, 2023 from https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/wof-files/World_Obesity_Atlas_2023_Press_Release.pdf[4] More than half of the world will be overweight or obese by 2035, report predicts. Retrieved March 6, 2023 from https://www.cnn.com/2023/03/03/world/world-obesity-2023-wellness-intl-scli/index.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。